Основателем этой обители был святой преподобный Никандр Псковский (в миру Никон) (1507-1581), уроженец села Виделебье на Псковщине, память которого совершается 24 сентября. Постриженник Крыпецкого Иоанно-Богословского монастыря, этот подвижник затем удалился в эту указанную ему Богом пустынь, где провёл долгие годы в молитвенном уединении.

Через два с половиной года после блаженной кончины преподобного Никандра в хижине святого при его гробе поселился некий мирянин, принявший потом монашеский постриг с именем Исаиа.

В пустынь стала собираться братия, по просьбе которой Исаиа отправился в Новгород к архиепископу Александру просить рукоположения в иеромонахи. Владыка рукоположил его в иеромонаха и в игумена новой обители. Он также дал новому игумену наставления и благословение на постройку в обители церкви в честь Благовещения Пресвятой Богородицы при гробе преподобного. Церковь была создана, собран причт церковный, и таким образом положено начало монастырю.

Самым древним документом, говорящем о начале пустыни, можно считать «обельную» грамоту царя Феодора Иоанновича (1584-1598). Датирована она декабрем 7106 (1598) года. Дана была грамота первому игумену Никандровой пустыни Исаие и освобождала на вечные времена монастырь от земельных податей, закрепляя за ним пустоши, пашни и рыбные ловли «в Порховском уезде в Михайловском погосте».

Обитель часто подвергалась внешним опасностям: в 1665 году поляки, набегом ворвавшиеся в Псковскую и Новгородскую области, разорили и разграбили обитель, побили монахов и взяли в плен игумена, который находился у них около года.

Восемь лет спустя, 31 марта 1673 года пустынь почти полностью сгорела. Сгорели три деревянные церкви, бывшие в обители: во имя Святой Троицы, преподобного Никандра и преподобного Александра Свирского со всей монастырской казной, иконами, книгами и ризами. Эти горестные обстоятельства заставили игумена обратиться с просьбой о помощи к боголюбивому царю Алексею Михайловичу, который пожаловал обители много пустошей, сохранявшихся за ней и в последующие годы вплоть до переворота 1917 года. Это значительно укрепило материальное положение монастыря.

Слава чудотворений от мощей преподобного Никандра побудила игумена Евфимия с братией просить патриарха Иоакима о церковном прославлении святого.

29 июня 1687 года по патриаршему приказу было совершено освидетельствование мощей преподобного Никандра, которые были обретены нетленными. Было составлены житие и служба преподобному. Было постановлено праздновать память прп. Никандра в день храмового праздника Благовещения Пресвятой Богородицы и в день его преставления 24 сентября (7 октября).

Во время правления Екатерины II при составлении духовных штатов в 1764 году монастырь поставлен был в степень безокладной заштатной пустыни и лишился бывших у него во владении 390 душ крестьян и многочисленных земельных владений.

Особенным возвышением и благоустройством пустынь была обязана в начале XIX века высочайшей милости Императора Павла Петровича и усердию архимандрита Геннадия. Через светлейшего князя Лопухина, проживавшего иногда в своем Псковском поместье, Геннадий был представлен Императору и удостоился Его Высочайшего благоволения. Государь подолгу беседовал с Геннадием и проникся любовью к Никандровой пустыни, приняв деятельное участие в ее судьбе. Пустынь стала ставропигиальной, поступив в непосредственное подчинение Синода. Государь пожаловал пустыни многокрестную ризницу малинового бархата с серебряными крестами, которая составляла одну из исторических достопримечательностей пустыни и бережно сохранялась в память о Царственном благодетеле.

Своего полного расцвета Никандрова пустынь достигла во время настоятельства архимандрита Игнатия Васильева (1853-1870), у которого был богатый опыт наместничества в двух знаменитых монастырях – Новгородском Юрьевом и Петербургской Сергиевой пустыни. При нем в 1855 году был установлен ежегодный крестный ход из пустыни в Порхов с иконой преподобного Никандра.

После революции 1917 года, чтобы сохранить монастырь в условиях господства безбожной власти, отцы и братия обители уже в 1918 году организовали «коммуну Благовещенскую», под видом которой монастырь продолжал служить Богу и людям, сохраняясь в прежнем виде. Несмотря на пристальное внимание ГПУ, советских органов и злобной советской журналистики, он смог просуществовать ещё 10 лет.

Но 9 ноября 1928 года принимается решение об окончательной ликвидации монастыря и выселении оставшихся монахов. Постройки монастыря были проданы 13-й легкой танковой бригаде, базировавшейся на окраине Порхова, на слом. Камни от разрушенных монастырских церквей и корпусов были использованы на строительство военного городка. И военный городок, и сама часть были уничтожены немецкой авиацией буквально в первые дни войны. И хотя в 1942−1943 годах, в условиях немецко-фашистской оккупации, были даже начаты работы по восстановлению пустыни, однако после изгнания оккупантов советская власть пресекла эту инициативу.

В 1970-е годы камни Никандровой пустыни были использованы для строительства комплекса в память о советских военнопленных, лагерь которых находился неподалеку.

К концу 1990-х годов пустынь представляла груду развалин, поросших лесом. После войны над руинами монастырской церкви Благовещения появился крест, поставленный руками боголюбцев. До недавнего времени паломник, поднявшись по тропинке на руины, мог видеть простую раку с металлическим крестом и иконой преподобного Никандра над тем местом, где под спудом покоились многоцелебные мощи преподобного. Они были положены туда в 1687 году, когда новый гроб «на том же месте, в стене, в землю опустили и землею покрыли».

К мощам преподобного и целебным источникам его пустыни всегда приходили люди, стараясь как-то позаботиться о святом месте. Над одним из колодцев рабочие Порховского лесхоза в июле 1992 года поставили новый сруб, сделали навес.

В 2000 году архиепископ Псковский и Великолукский Евсевий поставил вопрос о необходимости возобновления в пустыни монашеской жизни.

В сентябре 2003 года наместником Никандровой пустыни назначен игумен Спиридон (Иващенко).

7 октября 2010 года торжественно освящён каменный собор Благовещения Пресвятой Богородицы, заложенный в 2007 году.